首页>>行业新闻>>行业新闻>>枸橼酸阿尔维林的制备
枸橼酸阿尔维林的制备
发表时间:2019/9/20

苯丙醇经溴代得1- 溴-3- 苯基丙烷( 3) 后,与乙胺反应得到N- 苯丙基乙胺( 4),4 在氢氧化钠和溴化四乙铵催化下,与3 再反应得到N- 乙基-N-(3- 苯丙基) 苯丙胺( 即阿尔维林,5),再与柠檬酸成盐得到解痉药枸橼酸阿尔维林,总收率约58%

步骤1:1- 溴-3- 苯基丙烷(3)

将水(50 ml) 和浓硫酸(35 ml,0.65 mol) 加至烧瓶中,室温依次加入2(34 g,0.25 mol) 和溴化钠(38.5 g,0.37 mol),加热回流反应4 h。冷至室温,分出有机层,水层用乙酸乙酯(50 ml×2) 萃取。合并有机层,依次用饱和碳酸氢钠溶液(100 ml×4)和水(100 ml×3) 洗涤,经无水硫酸镁干燥后抽滤,滤液减压蒸除溶剂,得橘红色液体3( 40.1 g,81% ),无需纯化,直接用于下步反应。

步骤2:N- 乙基苯丙胺(4)

将65%乙胺溶液(100 ml,1.2 mol) 加至烧瓶中,冰水浴冷却至0 ℃,缓慢滴加如上所得3( 10.2 g,0.051 mol),冰水浴中反应4 h 后室温反应6 h。加入水(50 ml) 搅拌20 min,冷却至室温,分液,水层用二氯甲烷(50 ml×3) 萃取,合并有机层,用无水硫酸镁干燥后抽滤,滤液减压蒸除溶剂,得棕黄色液体4(8.2 g,97.7% ),无需纯化,直接用于下步反应。

步骤3:N- 乙基-N-(3- 苯丙基) 苯丙胺(阿尔维林,5)

将40 % 氢氧化钠溶液( 30 ml) 加至烧瓶中,搅拌下加入3(9.9 g,50 mmol)、4(8.2 g,50.3 mmol) 和溴化四乙铵(0.2 g,1.6 mmol),加热至90 ℃反应4 d。冷却至室温,分液,水层用乙酸乙酯(30 ml×2) 萃取,合并有机层,用水洗至pH 8左右,经无水硫酸钠干燥后抽滤,滤液减压蒸除溶剂,剩余物继续减压蒸馏,收集200 ~ 220 ℃ /2 kPa的馏分,得淡黄色液体5(10.6 g,75.4% )。纯度99.6% [HPLC 归一化法:色谱柱 C18 柱;流动相0.01 mol/L 十二烷基磺酸钠溶液- 乙腈( 用磷酸调至pH 3.0)(40 ∶ 60);检测波长 254 nm ;柱温 40 ℃;流速 1.5 ml/min]。

步骤4:枸橼酸阿尔维林(1)

将5(10 g,35.6 mmol)、枸橼酸(6.9 g,36.0 mmol)和无水乙醇(150 ml) 加至250 ml 烧瓶中,加热回流20 min,冷却至0 ℃静置0.5 h,过滤,用无水乙醇重结晶,得白色固体1( 15.9 g,97% ),mp102 ~106 ℃ [ 文献(英国药典2009 年版):104 ℃ ]。纯度99.5%。


 
 
 
版权所有:盐城凯虹化工科贸有限公司 地址:江苏省盐城市建军东路10号附一 技术支持:钰泽科技
联系人:顾先生 手机/微信号:13905109693 电话:0515-88203699 网站备案号:苏ICP备19039211号-1